Z Kardiol 94: Suppl 2 (2005)

Telmisartan verhindert die Ausbildung einer interstitiellen Myokardfibrose in TGFß1(Cys223,225Ser)-transgenen Mäusen
U. Seeland1, A. Schäffer2, U. Seeland2, S. Rosenkranz3, M. Böhm2
1, Homburg/Saar; 2Innere Medizin III, Kardiologie und Angiologie, Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg; 3Klinik III für Innere Medizin, Klinik III für Innere Medizin, Köln;

Transforming growth factor-ß1 (TGFß) ist am Übergang von der Myokardhypertrophie zur Herzinsuffizienz beteiligt. Über die Hemmung der interstitiellen Kollagenase MMP-1 und einer gesteigerten Kollagensynthese kommt es bei TGFß1 überexprimierenden Mäusen zu einer Hypertrophie und interstitiellen Fibrose des linken Ventrikels (LV). Zur Unterscheidung der direkten Effekte von TGFß1 auf das interstitielle Matrix Remodeling von dem Einfluß des Renin-Angiotensin - und dem ß-adrenergen System, behandelten wir die TGFß transgenen Mäuse (TG) mit dem selektiven ß1-Blocker Metoprolol, einem AT1-Rezeptor-Blocker Telmisartan und einem TGFß1 Antagonisten (sTGFßR-Fc).

Alb/TGF-ß1(cys223,225ser) TG Mäuse (8 Wo) wurden mit Telmisartan (Telmi, 10mg/kgKG), Metoprolol (Meto,350mg/kgKG) und dem TGFß Antagonisten sTGFßR-Fc (1 mg/kgKG) für 6 Wo behandelt und mit Wildtypen (WT) verglichen. Die TGFß TG entwickelten eine kardiomyozytäre Hypertrophie und einen Anstieg des interstitiellen Kollagengehaltes auf das 4-fache (Sirius red Färbung, p<0.001 vs. WT). Telmi reduzierte signifikant den interstitiellen Kollagengehalt (p<0.05). Dieses ist assoziiert mit der Normalisierung der im hypertrophierten und fibrosierten Myokard supprimierten Aktivität der interstitiellen Kollagenase (Western blot: MMP-1aktiv [OD] WT 35.4±14, TG 4.3±3, Telmi 25.2±11). Zusätzlich hemmt Telmi signifikant die im LV-Homogenat der TGFß TG gesteigerte Protein- und mRNA Expression (Western blot, real-time PCR) der MMP-Inhibitoren (TIMP-1,-4). Telmi verbessert somit das Gleichgewicht zw. Kollagensynthese und dem proteolytischen Abbau durch die Kollagenase. TGFß1 beeinflußt nicht die Aktivität der Gelatinasen (Zymographie). In allen Behandlungsgruppen wurde die Kardiomyozytenfläche im Querschnitt und die ANF mRNA Expression im hypertrophierten Myokard vermindert. Meto und sTGFßR-Fc verminderten zusätzlich signifikant das in TGFß TG erhöhte relative Herzgewicht.

Die Daten zeigen, dass die TGFß1 induzierte interstitielle Fibrose durch Telmisartan aufgehoben wird und TGFß1 als downstream-Effektor von Angiotensin II die Aktivität der interstitiellen Kollagenase MMP-1 und deren Inhibitoren (TIMPs) reguliert. Die Blockierung des ß-adrenergen Systems und der direkte TGFß1 Antagonismus sind antihypertroph wirksam als Hinweis auf eine Beteiligung des ß-adrenergen Systems an der Entwicklung der TGFß1 induzierten Hypertrophie.


http://www.abstractserver.de/dgk2005/ht/abstracts/P88.htm