Z Kardiol 94: Suppl 2 (2005)

Inhibition des muskarinergen Kaliumionenstromes IK(ACh) durch das neue Antiarrhythmikum KB130015
R. Borchard1, M. van Bracht2, I. Wickenbrock2, L. Pott3, H. J. Trappe2
1Med. Klinik II, Kardiologie und Angiologie, Marienhospital Herne, Herne, BusinessLogic.Land; 2Med. Klinik II, Kardiologie und Angiologie, Marienhospital, Herne; 3Zelluläre Physiologie, Institut für Physiologie, Bochum;
Einleitung: Der muskarinerge Kaliumionenstrom IK(ACh)/IK(Ado) wird überwiegend atrial exprimiert und ist ursächlich an der Genese des vagal induzierten Vorhofflimmerns (VHF) beteiligt. KB130015 (KB) ist ein neuer Wirkstoff, der ausgehend von der Struktur Amiodarons synthetisiert wurde. KB zeigt bei akuter Anwendung an gesundem Ventrikelmyokard (VM) keinen Effekt, weist aber bei chronischer Applikation Eigenschaften der Klasse III Antiarrhythmika auf. Somit könnte KB ein geeigneter Wirkstoff zur Therapie des VHF sein.
Methodik: Wir untersuchten den Effekt von KB auf den IK(ACh)/IK(Ado) und auf den ATP-abhängigen Kaliumionenstrom IK(ATP) mit der whole-cell voltage-clamp Methode an isolierten atrialen Myozyten von Meerschweinen. Der IK(ACh)/IK(Ado) wurde durch Superperfusion der Myozyten mit 10µM Azetylcholin (ACh) bzw. 100µM Adenosin (Ado) aktiviert, der  IK(ATP) durch Superperfusion mit 100µM DNP.
Ergebnisse: 50µM KB inhibierten den IK(ACh) vollständig und reversibel. Der IC50 betrug 0,8µM. Dagegen zeigte sich kein Effekt auf den IK1. Die Hemmung des IK(ACh) war unabhängig vom Aktivierungsmodus. Sowohl der Ado- als auch der ACh-induzierte Ionenstrom war durch 50µM KB vollständig supprimierbar. KB inhibierte auch den durch GTP-γ-S irreversibel aktivierten Ionenstrom. Der IK(ATP) konnte durch 50µM KB ebenfalls vollständig und reversibel inhibiert werden. Intrazelluläre Applikation zeigte keinen Effekt auf den IK(ACh) und den IK(ATP).
Schlussfolgerungen: KB ist ein hochpotenter Inhibitor des IK(ACh). Eine direkte Hemmung des IK(ACh) durch Interaktion mit dem extrazellulär gelegenen Anteil des Ionenkanals ist wahrscheinlich. Dies ist klinisch bedeutsam da die selektive Inhibition des IK(ACh) eine viel versprechende Option zur Therapie des vagal induzierten VHF darstellt. Eine ausgeprägte Proarrhythmogenität ist bei fehlendem akutem Effekt auf das VM nicht zu erwarten.


http://www.abstractserver.de/dgk2005/ht/abstracts/P92.htm